恶性脑胶质瘤具有高度侵袭性、病人预后差。高度的免疫抑制肿瘤微环境导致脑胶质瘤的免疫应答率很低（< 10%），而血脑屏障（BBB）则进一步限制了包括免疫治疗药物在内的药物到达原位脑胶质瘤。Toll样受体9（TLR9）在单核细胞、巨噬细胞（包括小胶质细胞）、树突状细胞（DC）和B淋巴细胞等细胞内广泛表达，并在脑胶质瘤免疫监视中起着关键作用，从而衍生了一些利用TLR9激动剂—CpG寡脱氧核苷酸抗脑胶质瘤免疫治疗的研究。为了绕过BBB和免于被快速清除，CpG通常以侵入性的方式，如颅内（i.c.）或鞘内（i.t）给药的方式使用，这不仅会因患者依从性差、体内细胞吸收效率低和快速降解导致药效降低，还可能产生强烈的副作用和免疫毒性。研究表明，功能性纳米载体能够在血液循环中保护免疫佐剂并增强其被免疫细胞摄取，可以促进佐剂在黑色素瘤、结直肠癌和脑胶质瘤等模型上的免疫治疗效果。然而到目前为止，在恶性胶质瘤的低/非侵入性的免疫治疗方面进展很慢。

基于此，国重室钟志远教授团队利用活性/可控聚合反应合成的生物可降解共聚物PEG-P(TMC-DTC)，设计了ApoE多肽修饰的双硫交联的具有不对称膜结构的聚合物囊泡，通过静电作用来稳定高效装载CpG，制备了脑肿瘤靶向的CpG纳米佐剂（t-NanoCpG），通过低/非侵入性的系统给药方式递送到原位脑胶质瘤，以解决CpG在脑胶质瘤治疗中存在的侵入性高、疗效低的问题（图1）。相关研究成果以“Immunotherapy of Malignant Glioma by Noninvasive Administration of TLR9 Agonist CpG Nano-Immunoadjuvant”为题发表在国际学术期刊Advanced Science（Adv. Sci. 2022, 2103689; DOI: 10.1002/advs.202103689）上。

研究结果显示，通过静脉或鼻腔注射t-NanoCpG均可高效递送CpG到荷原位鼠源脑胶质瘤LCPN小鼠的肿瘤部位，诱导强有力的免疫治疗。有趣的是，t-NanoCpG不仅能穿透BBB、进入脑肿瘤，而且在颈部淋巴结（CLN）也有很高的富集，在体内强烈刺激DC的成熟和促炎细胞因子的产生，并为荷瘤小鼠的生存带来显著益处（图1）。此外，t-NanoCpG联合放疗可进一步促进荷瘤小鼠的免疫治疗效果。值得注意的是，本研究中使用的载体是基于通常被认为是安全的聚乙二醇、可生物降解的聚碳酸酯和精胺。因此，t-NanoCpG具有良好的安全性、易于制备、低侵入性和高效能，使其具有潜在的临床转化价值。

图1纳米佐剂t-NanoCpG的结构及增强原位脑胶质瘤和颈部淋巴结的细胞内CpG的递送策略示意图

苏州大学博士生魏晶晶为论文第一作者，国重室钟志远教授、材化部孟凤华教授和北京脑科学与类脑研究中心陈坚研究员为论文的共同通讯作者。该工作得到国家自然科学基金、科技部重点研发计划以及放射医学与辐射防护国家重点实验室课题的资助。

 论文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202103689。